Meme kanseri tedavisinde zamanla gelişen ilaç direnci, hastaların tedaviye yanıt verme süresini kısıtlayan en büyük engellerden biri olarak öne çıkarken; Nature Communications dergisinde yayımlanan son araştırma bu direnci kırmaya yönelik yeni bir kombinasyon sunuyor. Araştırma sonuçlarını ve dirençli vakalardaki güncel tedavi yaklaşımlarını değerlendiren Medicana Sağlık Grubu Medikal Onkoloji Bölümü’nden Doç. Dr. Gülcan Bulut, tümörün biyolojik haritasına göre belirlenen akıllı ilaçların ve biyo-belirteç odaklı stratejilerin önemine dikkat çekti.
Hormon reseptörü pozitif ve HER2 negatif metastatik meme kanserinde ileri evre hastaların tedavisinde uzun süredir başarıyla kullanılan hedefe yönelik ilaçlar, kanser hücrelerinin zaman içinde geliştirdiği savunma mekanizmaları nedeniyle bir süre sonra etkisini kaybedebiliyor. Başlangıçta tedaviye olumlu yanıt veren tümörlerin zamanla direnç kazanması sorunu üzerine yoğunlaşan bilim insanları, bu direnç yollarını tıkamak amacıyla yeni hedefler ve ilaç kombinasyonları üzerinde çalışıyor. Son olarak uluslararası saygın bilim dergisi Nature Communications’ta yayımlanan “A Randomized Controlled Trial of CDK7 Inhibitor Samuraciclib Plus Fulvestrant” başlıklı araştırma, daha önce CDK4/6 inhibitörü kullanmış ve direnç geliştirmiş ileri evre hastalarda yeni nesil bir CDK7 inhibitörü olan samuraciclib ile fulvestrant kombinasyonunun klinik yararını ortaya koydu. Tedavi direncinin kanserin yapısından kaynaklandığını belirten Medicana International İzmir Hastanesi Medikal Onkoloji Uzmanı Doç. Dr. Gülcan Bulut, “Kanser hücreleri tek tip değildir; aynı tümörün içinde bile farklı özellikte hücre grupları bulunabilir. Tedavi, duyarlı hücreleri baskılarken dirençli olanların çoğalmasına zemin hazırlayabilir. Zaman içinde hücrelerde yeni genetik değişiklikler gelişmesi, tümörün büyüme sinyallerini başka yollardan sürdürmesi veya hormon tedavisine duyarlılığının azalması da dirence katkıda bulunur. Bu nedenle başlangıçta etkili olan bir tedavi, hastalık ilerledikçe aynı yararı sağlamayabilir” diyerek tümör biyolojisinin dinamik yapısını anlattı.
Direnç mekanizmalarını hedefleyen yeni moleküler yollar
Tedaviye karşı direnç geliştiğinde, bu engeli aşabilmek adına hücresel boyutta çok sayıda farklı biyolojik mekanizma mercek altına alınmakta. Hastalığın ilerlediği durumlarda tek bir yöntem yerine kanser hücresinin kaçış yollarına özel çözümler geliştirildiğini ifade eden Doç. Dr. Gülcan Bulut, “Direnci aşmak için bugün tek bir yol yok. Tümörün biyolojik özelliklerine göre hormon sinyalini, hücre çoğalmasını sağlayan yolları veya DNA hasarını onarma mekanizmalarını hedefleyen tedaviler araştırılmakta. Bazı hastalarda tümörün genetik özelliklerine yönelik akıllı ilaçlar; uygun hastalarda antikor-ilaç konjugatları, yani kanser hücresine ilaç taşıyan tedaviler de seçenekler arasında. Ancak hangi yaklaşımın uygun olduğu; kanserin alt tipine, önceki tedavilere, hastanın genel durumuna ve tümörün moleküler özelliklerine göre belirlenir” dedi. Hücre döngüsünün farklı bir basamağını hedefleyen yeni nesil CDK7 inhibitörlerinin bu noktada umut verici bir rol üstlenebileceğine değinen Doç. Dr. Gülcan Bulut, söz konusu çalışmada 59 hastanın değerlendirildiğini ve kombinasyon kollarında anlamlı klinik yarar oranlarına ulaşıldığını belirtmekle birlikte, erken aşamadaki bu sonuçların tüm hastalarda direncin hemen aşılacağı anlamına gelmediğinin ve daha geniş araştırmalarla desteklenmesi gerektiğinin altını çizdi.
Kişiselleştirilmiş tıp ile hastaya özel tedavi haritası
Günümüz onkolojisinde her hastaya aynı standart tedaviyi uygulamak yerine, tümörün genetik ve moleküler yapısına uygun kişiselleştirilmiş tedavi planlarının öne çıktığı görülür. Dolaşan tümör DNA’sı ve doku analizleriyle tespit edilen biyo-belirteçlerin hekimlerin karar verme sürecindeki rolüne değinen Doç. Dr. Gülcan Bulut, “Kanserin aynı tanıyı taşıyan hastalarda bile farklı biyolojik özellikler gösterebildiği bilinmektedir. Tümör dokusu ve bazı durumlarda kanda dolaşan tümör DNA’sı incelenerek tedaviyle hedeflenebilecek değişikliklerin tespiti giderek daha fazla önem kazanıyor. Bu yaklaşım, her hastaya aynı tedaviyi vermek yerine, tümörün özelliklerine göre seçenekleri değerlendirmemizi sağlayabilir. Ancak tespit edilen her genetik değişikliğin tedavi seçimini yönlendirecek ölçüde kanıtlanmış olmadığını da unutmamak gerekir” uyarısında bulundu. Klinik araştırmalardan elde edilen verilerin hekimler için yol gösterici olduğunu, fakat tek bir faz çalışmasının standartları hemen değiştirmeyeceğini belirten Doç. Dr. Gülcan Bulut, hasta odaklı kararlarda mevcut kılavuzların, hastalığın yaygınlığının ve hastanın kişisel tercihlerinin bir bütün olarak ele alındığını ifade etti.
Daha fazla klinik çalışmaya ihtiyaç var
Onkoloji alanında direnç mekanizmalarının üstesinden gelebilmek adına bilimsel çalışmaların hız kesmeden devam ettiğini vurgulayan Doç. Dr. Gülcan Bulut, “Önümüzdeki dönemde farklı direnç mekanizmalarını hedefleyen ilaç kombinasyonları, yeni hormon tedavileri, akıllı ilaçlar ve antikor-ilaç konjugatlar araştırılacaktır. Bir diğer önemli hedef, hangi hastanın hangi tedaviden yarar görebileceğini daha iyi belirleyen biyo-belirteçleri geliştirmek olmalı. Böylece etkisiz kalma ihtimali yüksek tedavileri erken fark edip, hastaya uygun başka seçeneklere daha zamanında geçebilmek mümkün olabilir. Bunun için yeni tedavilerin yararını, yan etkilerini ve en uygun hasta grubunu doğrulayan klinik çalışmalara ihtiyaç var” dedi.
Direnç gelişen vakalarda biyo-belirteç temelli güncel klinik yaklaşım
İlk basamak tedavinin ardından ilaçlara karşı direnç gelişip hastalık ilerlediğinde aynı tedaviye devam etmek yerine kanser hücresinin yeni yapısını haritalandırmanın büyük önem taşıdığını belirten Doç. Dr. Gülcan Bulut, sözlerini şöyle tamamladı:
“Kandan yapılan sıvı biyopsi testleriyle veya dokudan alınan yeni örnekle tümörün geçirdiği değişimler incelenir. Eğer hücrelerde ESR1 gen mutasyonu tespit edilirse buna özel akıllı ilaçlar; PIK3CA, AKT1 veya PTEN gibi farklı genetik değişimler bulunursa bunlara yönelik geliştirilmiş onaylı hedefe yönelik kombinasyon tedavileri değerlendirilebilir. Yapılan testlerde herhangi bir genetik değişim görülmediğinde ise hastalığın ilerleme hızına, hastanın genel sağlık durumuna ve geçmiş tedavilere verilen yanıtın süresine bakılarak kişiye en uygun yeni tedavi sırası belirlenebilir.”
